2024年6月18日 星期二

生命之核 尼克.連恩 Nick Lane


1.如果現代生物學有所謂的觀點,那麼應該就是「能量流與物質流皆由基因資訊建構而來」;最貼近的白話文大概是「生物學是一門透過訊息網絡和控制系統來理解的科學」。

2. 官能基是由數個原子鍵結組成的分子次群;即使轉移至其他分子,也會保持原本的排列方式,繼續固結在一起。就化學特性來說,官能基屬於「半穩定」結構。

3.人類的ATP合成酶一次能讓八顆質子通過,產生三個ATP分子。不過另外兩顆質子可沒浪費掉,粒線體會把它們存起來,留待下次使用。也就是說,一個NADH能產出的ATP並非整數,而是分數(人類是3.3),還會隨著不同因子而有所變化。

4.別把克氏循環想成燃燒有機酸的熔爐。克氏循環是一種催化反應,但它催化的對象不是多碳羧酸,而是分解二碳乙酸的反應,所以唯有在取得更多乙酸時,克氏循環才會轉得比較快。

5.現在我們已知道,深海熱泉能產生近紅外光,足以讓這個生態系裡的一些細菌進行光合作用。有些學者認為,光合作用說不定源自深海,而非承受強烈紫外光輻射的水面。

6.形成海底熱泉的並非火山活動,而是海水與礦物質(如橄欖石)間的化學作用。上地函有一半是橄欖石,所以當海水直接接觸地函,兩者的化學反應停不下來。橄欖石和海水作用會變質,經「蛇紋岩化」變成蛇紋岩,同時放出強鹼熱液與氫氣泡泡。

7.費歇爾和托普在1923年首度以煤成功合成汽油。費托法。是一氧化碳氣體在高溫高壓下產生的反應。

8.生命要想在一顆氧化的星球上發跡,可能性幾乎為零,理由是氫氣必須和二氧化碳作用才能合成有機分子;如果周圍都是氧,氫氣不太可能跟二氧化碳起反應,因為氧比二氧化碳更活躍。

9.在產氧光合作用出現以前,地球生命極度受限於能量,幾乎完全由氫氣與硫化氫的可利用率主宰(這類氣體主要來自火山或深海熱泉),因為不論是還原鐵氧還原蛋白或合成ATP都需要能量。

10.腫瘤附近,或相對位置較遠的正常組織通常也會發現同樣的致癌基因突變,顯示這種突變不一定會造成癌變,甚至相反:若採下腫瘤內的癌細胞,將其植入正常細胞環境,癌細胞似乎會停止生長,通常還會誘發計畫性細胞死亡。

11.這表示同樣的基因突變不一定會促使細胞擁有相同的命運。這個觀點與一項早期研究結果一致:決定細胞狀態的並非核內基因,而是細胞質換句話說就是胞內或胞外訊號能啟動或關閉基因。

12.即使在有氧的環境下,癌細胞製造的乳酸仍比「正常細胞」多出七十倍。

13.為了持續不斷地生長,癌細胞必須重整代謝路徑,盡可能不要利用克氏循環和呼吸作用產生ATP,因此多半切換成有氧醣解模式。

14.琥珀酸是很強的訊號物質,理由是它是克氏循環唯一產自粒線體的中間產物(其餘產物可在胞內其他部位製成),精確來說是因為產生琥珀酸的酵素就嵌在粒線體內膜上,即複合體II。這個位置讓琥珀酸能送出獨一無二的回饋訊號,調節粒線體運作,也就是「產生充足的ATP供細胞所需」的能力。

15.絕大多數的癌細胞只要有葡萄糖和麩醯胺酸就能生長。

16.老化之所以無法完全以基因決定論來闡釋,另一個問題出在「可遺傳性不足」,或稱「遺失遺傳率」。所謂遺傳度或遺傳率是指不同個體的生理差異(表現型)能歸因於遺傳的比例。

17.華萊士依循人類族群粒線體變異的可辨軌跡,一路追蹤到「粒線體夏娃」的遠古女性,她是所有現代人粒線體DNA的共祖,大約生活在距今十六萬年前的非洲大陸。

18.每顆卵母細胞大約擁有五十萬份粒線體DNA副本,這種發生在女性生殖細胞株的極度增幅現象,代表不同的卵母細胞可帶有彼此互異且經過選殖、近似同源的粒線體株系。

19.循環流會直接透過琥珀酸和檸檬酸向細胞核發出訊號,影響數千個基因的活性,調共細胞的表觀遺傳狀態。這是一種發生在膜電位振鳴、克氏循環代謝流和細胞表觀遺傳狀態之間微妙且持續的交互作用。

20.男性繼承了專為女性調整性能表現的粒線體,使得粒線體在男性身上更容易出錯。有些人甚至主張,這就是女性通常比男性長壽的原因。

21.幾處小小不同可能造成災難般的後果,但五十幾個單核苷酸變異卻不會產生任何影響:問題不在變異多寡,而是粒線體基因和部分核基因的不良互動。如果範圍放大來看,這代表個體之間的特定差異可能比族群之間的平均差異更重要。

22.所有動物一生的心跳次數差不多都是十億次,從小鼠到大象皆然。人類是個例外:總數是二十億次。

23.呼吸鏈一旦受損就會導致活性氧流增加,而這些活性氧分子大多來自複合體I的鐵硫族,使動物最後僅剩「抑制複合體I」這招才能重獲控制。但是抑制複合體I會使粒線體氧化NADH的速度變慢,促進反向克氏循環的啟動與生長、全身炎症反應有關的表觀調控:也就是邁向衰老的代謝流模式。

24.活性氧流並不會隨年齡增加而驟升,造成強大的氧化傷害;實情正好相反。活性氧流幾乎不會改變,反而是細胞自己抑制了呼吸作用,導致細胞呼吸逐漸趨緩並喪失功能,從內在步步走向窒息。

25.beta細胞是否分泌胰島素,依粒線體膜電位而定。葡萄糖濃度愈高,膜電位愈高,胰島素的分泌量就愈高。胰島粒線體的呼吸機件受損,降低膜電位上限,進而削弱beta細胞分泌胰島素的能力。

26.一旦胰島素分泌量降低,大腦就不容易吸收到葡萄糖,因此第二型DM患者罹患阿茲海默症的機率比其他人高出一倍。阿茲海默症大腦的類澱粉蛋白斑塊的前驅物是一種在粒線體相關膜系內部組裝加工的長鍊蛋白,膜系統受損會導致加工出錯,進而形成斑塊。

27.近期許多研究指出,神經細胞也會發展胰島素阻抗,程度嚴重到令阿茲海默症一度被稱為「第三型糖尿病」。

28.老化並非基因突變累積所導致的結果,而是基因活性改變得後果:這就是表觀遺傳。

29.鳥類不抑制呼吸複合體I的活性,而是限制活性氧流:單憑這個動作就能維持或增強他們的有氧呼吸能力,也不會讓原本的氧化還原基調失衡。牠們可以卯足全力轉動正向克氏循環、燃燒NADH並運作得更加持久,此舉反而推持了因老化而啟動的表觀遺傳調控、延緩衰老。

30.但此並非毫無代價。限制活性氧流無法明顯且有效防止細胞堆積受損的蛋白質機件。長壽動物必須投入更多資源控制並限制細胞損傷,付出「子代減少」的最終代價。




心得
    本作者是我列為必看的作者群。本書講解克氏循環的由來與意義。在作者以前的著作說過,其認為地球生命的誕生位於深海熱泉,其因為熱泉的性質偏鹼、其上的海水偏酸,並且橄欖岩有類似於膜、空腔的結構,故自然產生一個質子梯度,依熱泉表面固有之物質二氧化碳、氫氣等,會自發性的產生有機物。
    從無生命到第一個生命必須產生幾個結構。依現在我們看到最古老的生命,以及半生命形式的病毒,都是至少有膜形成球囊形,內包著遺傳物質,另外還需有使用能量的方法,古老的多為克氏循環。因為這些都是絕對必要,所以哪一項先演化出來,缺其他項,都是不可能、不可以的,真是個非常矛盾困難的問題。在前書中作者以合理,但草率的方式說,他認為這三種必要因素,在自然界皆是有可能自發性出現的,不過當他說到克氏循環也可能自發性出現時,當時我看到真的大受震驚,這種生合成循環也會自發性出現!本書就是更深入的解釋克氏循環得以自發產生的合理原因。
    克氏循環今日以呼吸產能的一個階段,為其所謂大眾認識的重要性。但是其在地球史上出現時,其實是以與現在相反的方向在運作的。在熱泉的環境,能量有了即質子梯度,基本原料有了,輔酶有了(橄欖岩表面類似),其是走合成路線,固二氧化碳成三碳、四碳、六碳的有機化合物。需留意當時為缺氧環境。在產氧光合作用演化出後,大氣組成逐漸改變後,提供質子梯度的作用在光合作用生物上被陽光打破水所取代,克氏循環演化出現在的呼吸方向。所以反向克氏循環以演化史來看,其實是正向的。
    而克氏循環真正重要的意義,在於其對生命的必要元素如膜、胺基酸是居中心地位的重要的。因為其循環的性質,少會累積終端產物,它在能量提供充足下能自發性持續運轉,而循環中的各階段產物,能作為醣類、胺基酸、長鏈脂質的原料,產生生命的可能性。故說克氏循環是在生命中佔據中心的地位,並不為過。我們所學的克氏循環都是最簡單版本,是古老細菌所使用的,不為動物所使用了。課本都會附註這段話,當時都以為克氏循環是過時的東西不重要,殊不知在動物身上進行的是克氏循環與胺基酸、脂質等的變形循環,簡單克氏仍然是居於核心位置,當然重要。以前不懂,講師也不懂其重要性,還好現在了解了。
    癌細胞在體內能不受限制的生長,必定與生長與產能的機制相關,那麼其中中樞自然又是克氏循環了。只是相對的其利用克氏循環來生合成而非產生ATP,其產能以有氧醣解為主,非呼吸作用,因為有氧醣解產生的產物能用以製造膜、胺基酸等細胞分裂必須的分子。而這個起點可能肇因於胞內呼吸作用老化、或受到阻礙,進而打開了某個路徑或基因。我覺得全書最重要是決定細胞狀態的並非胞內基因,而是細胞質。不健康的細胞質,最大原因是老化,其次是發炎、呼吸反應不順、發酵等。所以為了對抗,必須深呼吸、規律運動、注意飲食。本書完全沒有提到斷食?但之前的研究認為應該是有用的。
    最後一章是重點,條理闡述何謂、何以老化。這其實跟表觀基因學比較有關係,好處是不必限制於基因遺傳,壞處是表觀遺傳其實也很難改變。就算身上最簡單的組織、一個複合體I、一層膜等,都受限於量子機率跳躍、轉移,而故障。所以說到底生物仍有一定的生物時間,這是受限於終極的物理現象。如此想要延長壽命到誇張的地步,必須挑戰的是物理學與生理學的結合了。如果未來奈米機器人能做到調控分子的程度,或許有辦法吧!想遠了。
    因為個體粒線體DNA的差異,所以養生方法有的人有效,有的人無效,說起來有點遺憾。舉世皆有效的方法,真的就是適度有氧運動吧!

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